近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员许琛琦、中国科学院上海有机化学研究所研究员朱正江与上海交通大学附属第六人民医院教授王志刚在《欧洲分子生物学学会-分子医学》（EMBO Molecular Medicine）上以Shaping immune landscape of colorectal cancer by cholesterol metabolites为题发表最新研究成果。该工作阐明了肠癌的“非同步”胆固醇合成通路产生胆固醇前体累积，从而诱导促炎型Th17细胞的新机制。

　　肿瘤免疫治疗近年来获得巨大突破，但是很多肿瘤类型对肿瘤免疫治疗的响应很差。根据其错配修复酶的缺失与否，肠癌可分为微卫星稳定型（MSS CRC）和微卫星不稳定型（MSI CRC）。MSS CRC占肠癌85%左右，对免疫检查点阻断疗法几乎不响应，而MSI CRC则有很高的响应率，表明这两类肿瘤亚型具有差异性的免疫微环境。在MSS CRC中，促炎型的Th17细胞显著富集，促进肠癌的进展并且抑制免疫检查点阻断疗法的响应率，然而Th17的富集原因却不清楚。

　　该工作中，研究团队发现MSS CRC细胞能够特异性地诱导Th17分化，而MSI CRC则没有这个能力。MSS CRC细胞中，MYC异常活化后上调胆固醇合成通路SQLE等关键上游基因的表达，然而合成通路的最后一个酶DHCR24则不受MYC调控，因此没有上调。这种“非同步”的合成通路造成Desmosterol等胆固醇前体的累积。Desmosterol等胆固醇前体可以直接活化核受体RORγt，促进Th17的分化。靶向抑制肠癌细胞中胆固醇合成酶CYP51A1，降低胆固醇前体的累积，从而抑制Th17细胞的富集，下调髓系细胞的免疫抑制活性并上调T细胞的杀伤活性，促进抗肿瘤免疫反应。该工作揭示了肿瘤胆固醇代谢的免疫调控新机制，并提出了一种MSS CRC治疗的新策略。

　　相关研究工作得到中国科学院、国家自然科学基金委、科学技术部等的支持。

肠癌“非同步”胆固醇合成通路的免疫调控机制及干预策略